Aveva 67 anni, andava in palestra tre volte a settimana e non aveva mai avuto problemi cardiaci. Eppure, nei campioni di sangue analizzati nell’ambito di uno studio epidemiologico dell’Università di Uppsala, i ricercatori trovarono qualcosa che lui non avrebbe mai sospettato: quasi il 44% delle sue cellule del sangue aveva perso il cromosoma Y. Non gradualmente in quel momento — era già successo, silenziosamente, nel corso degli anni precedenti.

Questo fenomeno ha un nome preciso: perdita mosaica del cromosoma Y — in inglese mosaic loss of Y, abbreviato mLOY. Fino a pochi anni fa, la comunità medica lo trattava come un effetto collaterale dell’invecchiamento cellulare senza particolari conseguenze cliniche. La logica sembrava lineare: il cromosoma Y determina il sesso maschile durante lo sviluppo embrionale. Una volta completato quel processo, il suo ruolo biologico sembrava esaurito.

Sette studi pubblicati tra il 2014 e il 2026 su Nature, Science, Nature Reviews Genetics e Journal of the American College of Cardiology hanno dimostrato che questa ipotesi era sbagliata.

La perdita del cromosoma Y non è un semplice segno dell’età. Nelle cellule del sangue degli uomini che invecchiano, questa perdita attiva meccanismi biologici concreti che danneggiano il cuore, favoriscono la crescita tumorale e alterano il sistema immunitario. Il fenomeno è molto più diffuso di quanto si pensasse. I dati epidemiologici lo quantificano:

• 2,5% degli uomini a 40 anni ha già mLOY rilevabile in una quota significativa di cellule del sangue
• 43,6% degli uomini a 70 anni ha mLOY rilevabile nel sangue
• 57% degli uomini a 93 anni presenta mLOY in oltre la metà delle cellule esaminate

Questi numeri non implicano che ogni uomo con mLOY svilupperà le patologie associate. La relazione è statistica, non deterministica. Ma l’associazione con mortalità prematura, malattie cardiovascolari e cancro, documentata su centinaia di migliaia di pazienti, ha smesso di essere ignorabile. Capire come funziona questa perdita — quali meccanismi attiva, in quali organi agisce e cosa la ricerca sta scoprendo — può fare la differenza nell’approccio alla prevenzione dopo i 40 anni.

Il Cromosoma Y Non È Solo un “Interruttore del Sesso”

Per decenni, il cromosoma Y ha avuto una reputazione scientifica riduttiva. Il più piccolo dei 46 cromosomi umani, con un numero relativamente basso di geni codificanti per proteine, lo aveva fatto descrivere quasi come un residuo evolutivo: necessario per la determinazione del sesso, irrilevante per tutto il resto.

Il primo dato che ha incrinato questa visione arrivò nel 2014, pubblicato su Nature Genetics. Un gruppo di ricercatori svedesi dell’Università di Uppsala, coordinati da Lars Forsberg e Jan P. Dumanski, analizzò oltre 1.000 uomini anziani seguiti nel tempo e trovò una correlazione netta: gli uomini con mLOY nelle cellule del sangue avevano una sopravvivenza significativamente più breve e un rischio di cancro più elevato rispetto a quelli senza perdita rilevabile del cromosoma Y. Era la prima dimostrazione su larga scala che la mLOY non era biologicamente innocua. [1]

Ma perché la perdita del cromosoma Y in cellule del sangue ha effetti così ampi, in organi e tessuti distanti dal sistema riproduttivo? La risposta sta in una categoria di geni spesso ignorata: quelli coinvolti nella regolazione del sistema immunitario.

Una revisione pubblicata su Nature Reviews Genetics a gennaio 2025 da Bruhn-Olszewska, Markljung, Rychlicka-Buniowska e colleghi ha chiarito questo punto in modo più completo di qualsiasi studio precedente. Il cromosoma Y contiene geni che influenzano il comportamento dei linfociti T, dei macrofagi e di altre cellule immunitarie circolanti. Quando queste cellule perdono il cromosoma Y durante la loro replicazione nel midollo osseo, cambiano il modo in cui pattugliano i tessuti e rispondono alle minacce biologiche. Il risultato non è immediato — si stratifica nel tempo. [2]

Non tutte le cellule del sangue perdono il cromosoma simultaneamente. È un processo che parte dalle cellule staminali ematopoietiche nel midollo osseo. Quando una di queste cellule staminali perde il cromosoma Y durante una divisione, tutte le sue cellule figlie nasceranno senza di esso. Nel giro di anni, questo si traduce in miliardi di globuli bianchi privi di cromosoma Y che circolano nel corpo e raggiungono ogni organo — comprese cuore, cervello e tessuto tumorale.

Il Cuore Paga il Prezzo Più Alto

Nel 2022, uno studio pubblicato su Science ha documentato il legame tra mLOY e malattie cardiovascolari con un livello di dettaglio meccanicistico che nessuno studio precedente aveva raggiunto. Il gruppo coordinato da Soichi Sano e Kenneth Walsh della Boston University School of Medicine ha dimostrato, in un modello di trapianto di midollo osseo su topi maschi, che le cellule del sangue prive di cromosoma Y penetrano nel tessuto cardiaco e, attraverso i macrofagi derivati, attivano il fattore di crescita TGF-β1. Questo segnale molecolare innesca la produzione eccessiva di fibroblasti cardiaci che depositano collagene nel miocardio, causando fibrosi cardiaca: un irrigidimento progressivo del tessuto muscolare del cuore che ne compromette la funzione. [3]

Il dato sperimentale sui topi era preciso: solo il 40% degli animali con midollo osseo privo di cromosoma Y era ancora in vita dopo 600 giorni, contro il 60% dei controlli. Quando i ricercatori trattarono gli animali malati con anticorpi che bloccavano il TGF-β1, la funzione cardiaca migliorò in modo misurabile.

Questi dati sperimentali trovano conferma diretta nei dati umani. Uno studio prospettico pubblicato nel 2026 sul Journal of the American College of Cardiology — condotto nell’ambito del trial ASPREE — ha seguito 5.131 uomini di età pari o superiore a 65 anni per una mediana di 8,4 anni. Nessun partecipante aveva patologie cardiovascolari al momento dell’arruolamento. I risultati, dopo correzione per i fattori di rischio tradizionali, sono stati i seguenti: [4]

• +14% di rischio di infarto del miocardio per ogni deviazione standard aggiuntiva di mLOY
• +68% di rischio di infarto per gli uomini con il grado più alto di mLOY rispetto a quelli senza mLOY rilevabile
• Nessuna associazione significativa trovata con l’ictus ischemico — il che suggerisce un meccanismo coronarico specifico

Una revisione sistematica pubblicata su Nature Reviews Cardiology nel 2023 ha consolidato queste evidenze, descrivendo i meccanismi attraverso cui i monociti e macrofagi privi di cromosoma Y alimentano uno stato infiammatorio cronico a bassa intensità nel tessuto cardiaco — un’infiammazione che può progredire per anni senza sintomi riconoscibili. [5]

Cancro, Immunità e Cervello: Tre Fronti Aperti

mLOY e Cancro: Quando le Cellule Immunitarie Diventano Complici del Tumore

Uno studio pubblicato su Nature nel giugno 2023 ha analizzato il carcinoma della vescica, in cui la perdita del cromosoma Y nelle cellule tumorali compare nel 10–40% dei casi. Il gruppo coordinato da Hany Abdel-Hafiz del Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles ha dimostrato che questa perdita serve al tumore per sopravvivere. [6]

Le cellule tumorali prive di cromosoma Y modificano il microambiente immunologico attorno al tumore, favorendo la proliferazione di macrofagi con alti livelli di PD-L1 — una proteina che funziona come segnale di “stop” per i linfociti. Questi macrofagi inducono l’esaurimento funzionale dei linfociti CD8+, i globuli bianchi che normalmente uccidono le cellule tumorali. Il tumore cresce più velocemente perché le difese immunitarie non riescono più ad aggredirlo efficacemente.

Un dato controtendenza: i tumori della vescica privi di cromosoma Y rispondevano meglio all’immunoterapia con inibitori del checkpoint anti-PD-1. Questo apre la porta all’uso della mLOY come biomarcatore per selezionare i pazienti più adatti a questo tipo di terapia oncologica.

La Doppia Perdita: il Dato del 2025

Uno studio pubblicato su Nature a febbraio 2025 ha aggiunto un livello ulteriore di complessità. Analizzando biopsie tumorali e campioni di sangue di pazienti oncologici, i ricercatori hanno dimostrato che la perdita del cromosoma Y può avvenire simultaneamente nelle cellule tumorali e nei linfociti T circolanti dello stesso paziente. Quando questo accade in entrambi i compartimenti, la prognosi peggiora in modo misurabile rispetto ai casi in cui la perdita interessa solo uno dei due. Non è sufficiente analizzare la mLOY nel tessuto tumorale: il profilo dei linfociti T nel sangue ha un impatto prognostico indipendente. [7]

mLOY e Alzheimer: il Ruolo della Microglia

La microglia — le cellule immunitarie residenti nel cervello — deriva anch’essa dalle cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo. Se queste cellule staminali hanno perso il cromosoma Y, la microglia che producono porterà la stessa alterazione. Studi funzionali in modelli animali mostrano che la microglia priva di cromosoma Y mantiene uno stato infiammatorio più elevato, con maggiore produzione di citochine pro-infiammatorie come IL-1β e TNF-α. Nel contesto del morbo di Alzheimer, questo tipo di neuroinfiammazione accelera la progressione dei depositi di beta-amiloide e tau. La revisione del 2025 su Nature Reviews Genetics cita questo come uno degli ambiti di ricerca attiva nel campo della mLOY.

Un Fattore di Rischio Esclusivamente Maschile

La mLOY interessa soltanto gli uomini. Questo la rende uno dei pochissimi fattori di rischio biologici capaci di spiegare parte delle differenze di mortalità tra sessi: gli uomini hanno un’aspettativa di vita media inferiore di 5–7 anni rispetto alle donne in tutti i paesi ad alto reddito. I fattori comportamentali spiegano parte di questa differenza; la mLOY potrebbe spiegarne un’altra porzione biologicamente indipendente.

Tabagismo e mLOY si combinano in modo documentato: gli uomini fumatori presentano percentuali di mLOY significativamente più alte rispetto ai non fumatori della stessa età. Smettere di fumare — in alcuni studi osservazionali — si associa a una riduzione della percentuale di mLOY rilevata nel sangue nel follow-up.

I Numeri che Non Si Possono Ignorare

Mettendo insieme i dati dei sette studi analizzati, emerge questa fotografia:

• 2,5% degli uomini a 40 anni ha mLOY rilevabile
• 43,6% degli uomini a 70 anni ha mLOY rilevabile
• 57% degli uomini a 93 anni ha mLOY rilevabile
• +14% di rischio di infarto per ogni deviazione standard aggiuntiva di mLOY (ASPREE, JACC 2026, n=5.131, follow-up 8,4 anni)
• +68% di rischio di infarto per gli uomini con il grado più alto di mLOY
• 10–40% dei carcinomi vescicali ha perdita del cromosoma Y nelle cellule tumorali (Nature, 2023)
• 40% di sopravvivenza a 600 giorni nei topi con midollo osseo privo di cromosoma Y vs. 60% nei controlli (Science, 2022)

La mLOY non rientra ancora nei protocolli di screening cardiovascolare di routine. I dati sull’anticorpo anti-TGF-β1 nei modelli murini (Science, 2022) suggeriscono già l’esistenza di target terapeutici identificati. La transizione dalla ricerca di base alla pratica clinica richiede studi sull’uomo specificamente disegnati per questo scopo.

Per gli uomini sopra i 50 anni, questo aggiunge un argomento concreto per seguire i controlli cardiovascolari raccomandati, mantenere uno stile di vita che riduca l’infiammazione cronica e — per chi fuma — smettere con urgenza. Gli uomini che perdono il cromosoma Y in proporzione crescente nelle proprie cellule del sangue non se ne accorgono. I dati tra il 2014 e il 2026 suggeriscono che questo silenzio merita attenzione medica attiva, non passiva.

Leggi altri articoli su salute maschile e invecchiamento su ciaovitamotivation.com.

Riferimenti

[1]  Forsberg LA, Rasi C, Malmqvist N, et al. Mosaic loss of chromosome Y in peripheral blood is associated with shorter survival and higher risk of cancer. Nat Genet. 2014;46(6):624-628. https://doi.org/10.1038/ng.2966

[2]  Bruhn-Olszewska B, Markljung E, Rychlicka-Buniowska E, et al. The effects of loss of Y chromosome on male health. Nat Rev Genet. 2025;26(5):320-335. https://doi.org/10.1038/s41576-024-00805-y

[3]  Sano S, Oshima K, Wang Y, et al. Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality. Science. 2022;377(6603):eabn3100. https://doi.org/10.1126/science.abn3100

[4]  Loss of Y Chromosome and Major Cardiovascular Events in a Prospective Study of Older Men. J Am Coll Cardiol. 2026. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.10.1514

[5]  Mosaic loss of chromosome Y and cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2023. https://doi.org/10.1038/s41569-023-00976-x

[6]  Abdel-Hafiz HA, Schafer JM, Chen X, et al. Y chromosome loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity. Nature. 2023;619(7970):624-631. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06234-x

[7]  Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome. Nature. 2025. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09071-2